美濃高須城主高木盛兼は１５９２年（文禄元年）から１万石を領して居城していたが、１６００年（慶長５年）の関ヶ原合戦で西軍に与したので、福島正則に属した高松城主徳永寿昌・今尾城主市橋長勝の攻撃を受け、落城して逃亡し、除封となった。
戦功により徳永寿昌が２万石を加増され５万６００石にて入封、立藩し、城郭を修築した。
１６２７年（寛永４年）、寿昌の嫡子昌重が、大坂城石垣築城工事に懈怠があったとして改易、徳永家の治世は２９年間で終わった。
その後、幕府直轄となったが、１６４０年（寛永１７年）下総小笠原貞信が入封、立藩したが、木曽・長良・揖斐川の三川による水害に悩まされたため、貞信は１６９１年（元禄４年）所替えを願い出て越前勝山へと転封となり、再び幕府直轄となった。
１７００年（元禄１３年）尾張藩２代藩主徳川光友の次男松平義行は、信濃伊那郡にこの地を加え３万石を領して立藩し、尾張藩の支藩となり、明治まで続いた。
高須藩は、本家尾張藩主家に後継ぎが絶えた時、相続人を出す家柄で、３人が尾張藩主となった。
１０代藩主義建は、尾張藩主・慶勝（次男）、石見浜田藩主・武成（３男）、一橋家・茂栄（５男、慶勝が尾張藩主を隠居後、１５代尾張藩主茂徳となり、徳川慶喜が将軍となったあと一橋家を相続）、会津藩主・容保（７男）、桑名藩主・定敬（９男）の父である。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　『藩と城下町の事典（東京堂出版刊）より』