寺伝によると、５８７年(用明天皇２年)に聖徳太子は物部氏との仏教の受容をめぐる戦いに勝利を得るたるにこの山に登って祈願をしたところ寅の年、寅の日、寅の刻に四天王の一である毘沙門天が聖徳太子の前に現れ、その加護によって物部氏に勝利したことから、594年（推古2年）に毘沙門天を祀る寺院を創建し、「信ずべき貴ぶべき山（信貴山）」と名付けたとされる。。また寺の至る所に虎の張り子が置かれているのは、その逸話に由来している。その後、902年（延喜2年）に醍醐天皇の病気を命蓮(みょうれん)が祈祷によって平癒されたことにより子々孫々朝廷を守護する様に「朝護孫子寺」の寺号を賜った。
戦国時代には木沢長政が信貴山頂に信貴山城を築いた。1577年（天正5年）に同城の城主・松永久秀と織田信長の間で信貴山攻防戦が行われて久秀は滅亡し、寺も消失するが、豊臣秀頼によって再建された。現在、山頂には同寺の「空鉢堂」があり、本堂付近から参道で連絡している。